Злокачественные опухоли, локализованные на коже, делятся на два типа: рак, происходящий из клеток эпителия и меланома — опухоль, которую нельзя определить как рак, поскольку она имеет не эпителиальное происхождение, а развивается из меланоцитов — клеток, отвечающих за пигментацию кожи. Для диагностики оценивается внешний вид опухоли, проводится биопсия, а также биопсия сторожевого лимфоузла — ближайшего к опухоли лимфоузла для определения наличия поражения регионарных лимфоузлов раковыми клетками.

Различают меланомы и немеланоцитарные опухоли: базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак и карциному Меркеля. Базальноклеточный рак диагностируется чаще всего — для него характерны медленное развитие и редкое метастазирование. Плоскоклеточный рак развивается при наличии у пациента поражений кожи, которые могут привести к развитию онкопатологии. К таким относятся актинический кератоз, хронические инфекции, ожоги, вирус папилломы человека онкогенного типа. Карцинома Меркеля в шестидесяти процентов случаев является единичной опухолью, в остальных случаях дает вторичные очаги в непосредственной близости. Характеризуется карцинома быстрым распространением.

Меланома преимущественно локализуется в коже, но также встречается в меланоцитах других органов — сетчатки глаза, на слизистых оболочках. Имеет склонность к быстрому и агрессивному метастазированию.

Меланома развивается не только на коже — меланоциты присутствуют во всех тканях, содержащих пигмент. Редко, но меланомы развиваются на слизистых оболочках ротовой полости, гениталий и ректальной области, конъюнктиве. Также мелноциты могут дать начало злокачественному образованию в сосудистой оболочки глаза, ногтевой ложе и лептоменинксе — мягкой и паутинной оболочках мозга.

Однако преимущественно меланомы развиваются на коже и выделяются наличием пигментации, имеют различные размер, форму и цвет. Раковые образования из меланоцитов склонны к инвазивному росту и активному метастазированию по кровеносной и лимфатической системам: метастазы чаще всего распространяются на кожу вокруг опухоли, имеют вид сателлитных папул либо узелков, пигментация присутствует не всегда. Меланома также способна к метастазированию во внутренние органы — иногда онкопатологии диагностируется после обнаружения метастазов или поражения лимфоузлов.

Факторами риска меланомы являются частое воздействие ультрафиолетовых лучей, наследственность, иммуносупрессия, наличие доброкачественных опухолей кожи. Риск меланомы выше для людей с веснушками и светлой кожей, а также для пациентов, имеющих гигантский врожденный невус. Из клеток пигментных невусов развивается тридцать процентов диагностируемых меланом.

Для людей с тёмным цветом кожи риск образования меланомы ниже, и злокачественное новообразование почти всегда развивается на ладонях и подошвах стоп.

Классификация меланомы

Существуют четыре самых распространенных типа меланомы кожи:

Существует также отдельный вариант развития любого типа меланомы — образование беспигментной меланомы. Может иметь четкие границы, а образование розового, красного или светло-коричнево цвета легко спутать с доброкачественной опухолью или немеланоцитарным раком кожи, что затрудняет диагностику.

Как самостоятельно определить подозрительную родинку?

Пациентов, находящихся в группе риска, часто обучают приемам самообследования — самостоятельному определению подозрительных невусов на коже, чтобы при обнаружении тревожных признаков пациент мог как можно скорее обратиться ко врачу для проведения биопсии. При осмотре невусов стоит обратить внимание на следующие тревожные признаки:

Базалиома развивается из базального слоя эпителия кожи. По гистологическому строению выделяют поверхностную мультицентрическую, склеродермальную и фиброзно-эпителиальные виды базалиомы. По строению первичной опухоли — узелковую, плоскую и поверхностную базалиомы. Самой распространённой является узелковая форма — кровоточащая округлая опухоль розового цвета с углублением в центре узла. Базальноклеточный рак кожи редко метастазирует, но способен нанести серьезные повреждения кожному покрову и прорасти вглубь — вплоть до разрушения костной и хрящевой ткани под опухолью.

Плоскоклеточный рак кожи является самым агрессивным и злокачественным видом онкопатологии кожи. Около двадцати процентов диагностируемых опухолей кожи являются эпителиальными злокачественными новообразованиями плоскоклеточного типа.

Развивается чаще всего при наличии предраковых факторов риска и в пожилом возрасте — исключение составляют пациенты с иммуносупрессией, для которых риск развития рака кожи в молодом возрасте значительно выше.

Симптомы базалиомы

Базальноклеточные опухоли узелкового типа развиваются медленно и представляют собой узелки, выступающие над кожей. На их поверхности образуется язва, покрытая коркой — при ее удалении становится видно устланное красно-коричневыми бугорками дно язвы.

Поверхностная базалиома имеет вид пятна, по краям которого постепенно образовываются мелкие бледные узелки.

Плоская базалиома представляет собой бляшку или бляшки с четкими краями, выступающими над кожей.

Симптомы плоскоклеточного рака

Плоскоклеточный рак кожи начинает свое развитие с папулы или узелка на коже, часто с изъязвлением или коркой. После образуется бляшка красного цвета с объемными пятнышками желтого и белого цвета. Постепенно на опухоли образуется заметная язва, покрытая коркой, при удалении которой появляется неприятный запах.

По внешнему виду плоскоклеточный рак делится на экзофитный и инфильтрирующий. Экзофитный плоскоклеточный рак представляет собой большое образование узелкового типа с покрытой корками кровоточащей язвой. При инфильтрирующем типе плоскоклеточного рака образуется язва с выступающими краями, быстро увеличивающаяся в размерах и прорастающая глубоко в ткани кожи.

Злокачественная опухоль развивается из так называемых клеток Меркеля — механорецепторов кожи человека . Клетки Меркеля считаются нейроэндокринными, поскольку в них были обнаружены нейропептиды — это позволяет отнести карциному Меркеля к нейроэндокринным опухолям. Выглядит новообразование как куполообразный узелок, цвет которого варьируется от розового и красного до синюшного. Размер таких опухолей чаще всего не превышает двух сантиметров.

Симптомы карциномы Меркеля

Чаще всего карциномы Меркеля является единичным образованием, но с течением времени к первичной опухоли могут добавиться сателлитные очаги. Карцинома Меркеля является быстро распространяющейся опухолью, но из-за малых размеров и отсутствия язв не привлекает внимания: часто пациенты обращаются ко врачу, когда замечают увеличение лимфоузлов, пораженных онкопатологией.

Стадии немеланоцитарных опухолей определяются по стандартной системе TNM, где T — размер опухоли, N — степень поражения регионарных лимфоузлов, M — наличие отдаленных метастаз. Отдельно определяются стадии базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, причем они также имеют подтипы стадий и по-разному стадируются — в зависимости от места расположения первичной опухоли на теле пациента. Карцинома Меркеля стадируется только после взятия биопсии с целью морфологической верификации диагноза.

Для определения стадии меланомы оценивают все те же критерии — размер образования, состояние лимфатической системы, наличие и местонахождение метастазов. Существуют два варианта первой и три варианта второй стадии — они определяются в первую очередь по размеру первичной опухоли и наличии ее изъявления; четыре варианта третьей стадии, определяемые в первую очередь состоянием лимфатической системы, но также и размерами опухоли и наличием изъявления; четвертая же стадия определяется наличием метастазов при любом размере первичной опухоли и состоянии лимфатических узлов.

Самообследование и наблюдение за невусами актуально не только для людей, находящихся в зоне риска. Очень часто раковые заболевания кожи и меланомы диагностируются на поздних стадиях, что усложняет лечение. Меланома, составляющая всего пять процентов от всех диагностируемых онкопатологий, вызывает больше всего случаев смерти от рака кожи, поскольку часто диагностируется на четвертой стадии, когда метастазы уже распространились на отдаленные органы. Поэтому необходимо посещать врача при обнаружении любых подозрительных изменений невусов или появлении на коже новообразований.

Лечение меланомы

На ранних стадиях меланома поддается радикальному хирургическому иссечению, а пациентам со второй стадией типов IIb и IIc (опухолью размером от двух миллиметров с изъязвлением, опухолью более четырех миллиметров без изъязвления) рекомендуется послеоперационная химиотерапия иммунопрепаратом пембролизумабом, ингибитором поверхностного белка иммунных и раковых клеток. Назначение адъювантной иммунотерапии рекомендуется начинать после полного заживления операционной раны.

Для меланомы третьей стадии лечение назначается с учетом мутационного статуса раковых клеток. Для предоперационной терапии применяются таргетные препараты — ингибиторы BRAF и MEK, либо иммунопрепараты — пембролизумаб, реже ниволумаб, препарат идентичного действия.

Лечение нерезектабельной меланомы третьей стадии и меланомы четвертой стадии

Для лечения нерезектабельной меланомы третьей стадии и меланомы четвертой стадии применяются иммунотерапия, таргетная терапия и комбинированные режимы. При наличии мутации в гене BRAF в качестве терапии первой линии рекомендуется использование либо иммунопрепаратов видео моноклональных антител — ингибиторов PD1, либо комбинацию таргетных препаратов — ингибиторов протеинкиназ BRAF и МЕК. При отсутствии мутации в гене предпочтение отдается иммунотерапии.

Иммунотерапия

Назначаются ингибиторы иммунного ответа: ипилимумаб, моноклональное антитело, блокирующее CTLA-4, мембранный рецептор, локализованный на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов, и ингибиторы рецептора программируемой смерти клетки PD1, блокирующие взаимодействие между белком PD1 и его лигандами: пембролизумаб, ниволумаб, пролголимаб. Эти препараты блокируют взаимодействие между белком PD1 (рецептором апоптоза клетки) и его лигандами PDL1 и PDL2 на Т-лимфоцитах. Его экспрессия клетками опухоли маскирует их, делая невидимыми для иммунной системы. Блокируя белок, вырабатываемый раковыми клетками, препараты из группы моноклональных антител провоцируют иммунный ответ организма.

Согласно исследованиям, применение анти-PD1 препаратов — ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб — увеличивает выживаемость независимо от уровня экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках и наличия мутации в гене BRAF.

При лечении комбинируют ниволумаб либо пембролизумаб с ипилимумабом; проводят монотерапию всеми вышеперечисленными препаратами из группы моноклональных антител — ингибиторов рецептора программируемой клеточной смерти, и монотерапию ипилимумабом. Монотерапию анти-PD1 препаратами прекращают, если заболевание прогрессирует, либо развиваются серьезные нежелательные последствия терапии, либо достигнута полная или частичная регрессия.

Таргетная терапия

Для проведения таргетной терапии меланомы кожи на поздних стадиях при наличии мутации в гене BRAF V600 назначают комбинации ингибиторов BRAF — вемурафениб, дабрафениб, и ингибиторов МЕК — кобиметиниб, траметиниб.

Ингибиторы BRAF вызывает запрограммированную смерть клетки в клеточной линии меланомы при наличии мутации V600E в гене BRAF. Данная мутация заключается в нарушении аминокислотной последовательности ДНК, кодирующей белок B-Raf. При мутации в позиции № 600 нормальный валин заменяет на глутаминовую кислоту. Около 60 % меланом вызваны этой мутацией.

Ингибиторы МЕК останавливают процесс фосфорилирования митоген активированной протеинкиназы киназы (МЕК), которая участвует в приводящем к росту опухоли и карциногенезу пути МАРК RAS/RAF/MEK/ERK.

Этот путь представляет собой типичный каскад и включает цепь протеинов и киназ, в том числе — МЕК, митоген активируемую протеинкиназу киназы.

Таргетные препараты данной группы атакуют раковые клетки, в которых присутствует МЕК, нарушая механизм действия ее молекул и останавливая процесс деления раковых клеток.

При назначении комбинированной терапии обоими видами ингибиторов используют либо сочетание вемурафениба с кобиметинибом, либо дабрафениб с траметинибом.

Комбинированная терапия

Перечисленные выше иммунопрепараты используют также в комбинации с таргетными. Иммунопрепарат атезолизумаб объединяют с вемурафенибом и кобиметинибом, либо иммунопрепарат пембролизумаб комбинируют с дабрафенибли и траметинибом.

При лечении злокачественных новообразований эпидермального происхождения лекарственная терапия применяется редко: при применении хирургии не назначается адъювантная химиотерапия, и химиотерапия требуется только на поздних стадиях заболевания.

Лечение базальноклеточного рака кожи

При первично-множественном или местно-распространенном базальноклеточном раке кожи может быть назначена таргетная терапия ингибиторами сигнального пути Sonic Hedgehog (SHH), применяется препарат висмодегиб, определение молекулярно-генетических свойств опухоли не требуется. Однако применение таргетных препаратов данной группы вызывает сильные негативные реакции — мышечные спазмы, выпадение волос, снижение веса, утрата вкусовых ощущений. При нежелательных явлениях третьей степени тяжести таргетная терапия останавливается.

Иммунотерапия базалиомы назначают в качестве терапии второй линии при прогрессировании метастатического и нерезектабельного базальноклеточного рака кожи после проведения таргетной или лучевой терапии. Применяются моноклональные антитела — ингибиторы рецептора программируемой клеточной смерти PD1: цемиплимаб, пембролизумаб, ниволумаб и пролголимаб.

Лечение плоскоклеточного рака кожи

Для лечения плоскоклеточного рака кожи на ранних стадиях применяется в основном лучевая терапия и хирургическое вмешательство, не требующее послеоперационной системной терапии. При наличии операбельных метастазов в регионарных лимфоузлах проводится лимфаденэктомия и послеоперационная лучевая терапия. Лекарственная терапия плоскоклеточного рака кожи применяется только при местно-распространенном неоперабельном и/или метастатическом раке.

В качестве терапии первой линии применяются иммунопрепараты: цемиплимаб, пембролизумаб и ниволумаб; в случае недоступности этих препаратов назначается пролголимаб.

При прогрессировании заболевания проводится химиотерапия цитостатическими препаратами платины в комбинации с доксорубицином — антрациклиновым антибиотиком, обладающим противоопухолевой активностью; цитостатическим перапартом паклитакселом. Также применяется монотерапия цетуксимабом — иммунопрепаратом, химерным моноклональным антителом, направленным против рецептора эпидермального фактора роста.

Существует также сочетание цисплатина с антагонистом пиримидинов, превращающимся в тканях опухолей в активный 5-фторурацил — капецитабином.

Лечение карциномы Меркеля

Локальные формы карциномы Меркеля первой и второй стадий подлежат хирургическому удалению, после которого системная терапия не рекомендуется.

Для лечения онкопатологии третьей стадии с метастазами в регионарных лимфоузлах требует хирургического удаления. В большинстве случаев рекомендована лучевая адъювантная терапия, но при молодом возрасте пациентов и наличии неблагоприятных факторов прогноза применяется послеоперационная химиотерапия: комбинация цитостатических препаратов платины с ингибитором топоизомеразы II, обладающим цитотоксическим действием — этопозидом.

Лечение метастатической и неоперабельной карциномы Меркеля четвертой стадии проводится методом иммунотерапии: применяются блокаторы рецептора PD1 — пембролизумаб и ниволумаб, и блокатор рецептора PDL1 — авелумаб. При прогрессировании заболевания назначается терапия второй линии с применением этопозида и препаратов платины.

Немеланоцитарный рак кожи в первую очередь может быть спровоцирован воздействием ультрафиолетовых лучей: следует избегать солнечных ожогов, искусственного ультрафиолета — не стоит посещать солярии, длительного пребывания на солнце. Риски снижает ношение закрытой одежды, пребывание в тени и использование солнцезащитных кремов и очков при длительном нахождении на солнце. Снизить риски также поможет отказ от курения и других вредных привычек.